制药分离过程的“洪荒之力”—重结晶原理及注意事项
重结晶（recrystallization）是利用固体产物在溶剂中的溶解度与温度有关，不同物质在相同溶剂中的溶解度不同，达到产物与其他杂质分离纯化的目的。重结晶是制药企业进行固体产物纯化最常用的操作。好的重结晶工艺可以提供高产量的合格产品，并尽量避免二次重结晶消耗的人力，物力，最大可能的降低生产成本。
固体有机物在溶剂中的溶解度与温度有密切关系。一般是温度升高，溶解度增大。若把固体溶解在热的溶剂中达到饱和，冷却时即由于溶解度降低，溶液变成过饱和而析出晶体。
利用溶剂对被提纯物质及杂质的溶解度不同，可以使被提纯物质从过饱和溶液中析出。而让杂质全部或大部分仍留在溶液中（若在溶剂中的溶解度极小，则配成饱和溶液后被过滤除去），从而达到提纯目的。
在结晶和重结晶纯化的操作中，溶剂的选择是关系到纯化质量和回收率的关键问题。要选择适宜的溶剂应注意以下几个问题：
1.不与被提纯物质起化学反应；
2.选择的溶剂对要纯化的化学试剂在较高温度时应具有较大（或者较小）的溶解能力，而在较低温度时对要纯化的化学试剂的溶解能力大大减小（或者增大）。（溶剂对要纯化物质溶解度的温度敏感性高）；
3.对杂质的溶解非常大或者非常小（前一种情况是使杂质留在母液中不随被提纯物晶体一同析出；后一种情况是使杂质在热过滤时被滤去）；
4.选择的溶剂沸点不宜太高，以免该溶剂在结晶和重结晶时附着在晶体表面不容易除尽；
5.能给出较好的晶体；
6.无毒或毒性很小，便于操作；
7.价廉易得；
8.适当时候可以选用混合溶剂。
1.常用溶剂
用于结晶和重结晶的常用溶剂有：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六环、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜等也常使用。
二甲基甲酰胺和二甲亚砜的溶解能力大，当找不到其它适用的溶剂时，可以试用。但往往不易从溶剂中析出结晶，且沸点较高，晶体上吸附的溶剂不易除去，是其缺点。
乙醚虽是常用的溶剂，但是若有其它适用的溶剂时，最好不用乙醚，因为一方面由于乙醚易燃、易爆，使用时危险性特别大，应特别小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行挥发而使欲纯化的化学试剂在瓶壁上析出，以致影响结晶的纯度。
2.选择原理
在选择溶剂时必须了解欲纯化的化学试剂的结构，因为溶质往往易溶于与其结构相近的溶剂中—“相似相溶”原理。
极性物质易溶于极性溶剂，而难溶于非极性溶剂中；相反，非极性物质易溶于非极性溶剂，而难溶于极性溶剂中。
这个溶解度的规律对实际工作有一定的指导作用。如：欲纯化的化学试剂是个非极性化合物，实验中已知其在异丙醇中的溶解度太小，异丙醇不宜作其结晶和重结晶的溶剂，这时一般不必再实验极性更强的溶剂，如甲醇、水等，应实验极性较小的溶剂，如丙酮、二氧六环、苯、石油醚等。适用溶剂的最终选择，只能用试验的方法来决定。
3.混合溶剂
工作中若不能选择出一种单一的溶剂对欲纯化的化学试剂进行结晶和重结晶，则可应用混合溶剂。
混合溶剂一般是由两种可以以任何比例互溶的溶剂组成，其中一种溶剂较易溶解欲纯化的化学试剂，另一种溶剂较难溶解欲纯化的化学试剂。
一般常用的混合溶剂有：乙醇和水、乙醇和乙醚、乙醇和丙酮、乙醇和氯仿、二氧六环和水、乙醚和石油醚、氯仿和石油醚等等，最佳复合溶剂的选择必须通过预试验来确定。
1.重结晶工艺应该稳定、可靠，可得到质量合格产物。优化重结晶工艺应该提高一次产率，尽量避免二次结晶。
2.明确冷却速度、结晶料浆的陈化时间等物理因素，控制结晶大小，质量。
3.明确重结晶操作所需要的时间，提高重结晶设备使用效率。
4.保持搅拌，使结晶均匀分布并促进晶体生长。
重结晶存在的问题是及时多次重结晶，尤其是用同一种溶剂系统，也得不到质量合格的产物。常遇到的问题及解决办法如下表所示：
重结晶的理性特征及解决问题的方法 | ||
理想特征 | 可能出现的问题 | 解决问题的方法 |
溶剂：无毒，与产物不反应，安全 | 反应性溶剂，产率低；出现安全性和毒性问题 | 发展其他溶剂的重结晶工艺 |
产物的溶解度：热溶剂中为10%-25%，冷溶剂中为0.05%-2.5% | 产物在冷溶剂中的溶解度大，母液中残留量大，降低分离率 | 加入少许不良溶剂作为共溶剂，例如谁加入到乙醇中重结晶，或者异丙醇代替乙醇 |
加入晶种后产生需要的结晶 | 晶体小，产物质量差 | 在亚稳定区间加入晶种，通过光学显微镜观察晶体生长 |
冷却产生目标晶型、纯度和颗粒大小 | 快速冷却可能形成动力学晶型、小晶体，产物质量差 | 控制温度变化，逐渐冷却、梯度冷却或者结合两者 |
一次结晶收率稳定 | 产率低，需要二次结晶，降低产能 | 检查温度对溶解度影响，在更低的温度下结晶，确定母液或洗涤液中产物的量，检查重结晶过程是否有杂质形成；改变重结晶溶剂 |
产物质量稳定 | 产物质量低 | 检查重结晶过程中是否有杂质形成；优化重结晶和洗涤方法；改变重结晶溶剂。 |
1.控制冷却结晶过程在一定的温度范围内可以完全去除杂质，但因实际操作过程中搅拌，结晶器，过饱和度控制等因素，往往导致晶体聚结严重，包裹了少量杂质。对此可以通过改善结晶操作条件，如改善结晶体系的均匀性，更精确的将过饱和度控制在亚稳区以内等条件的控制实现更好的分离。
2.一般来说，由于结晶的专一性，生长中的晶体对外来杂质具有排斥作用，但有时晶体表面也可以健合一定的杂质质点，特别是它与组成质点晶体构造中较为相似的，比较容易均匀进入晶体，相似性越大进入晶体越容易。
3.杂质进入晶体的方式主要有两种：1，进入晶格。2，选择性吸附在一定的晶面上，改变晶面对介质的表面能。大多数杂质都吸附在晶面。杂质的结构与目的产品结构相近对台阶，扭折位置的吸附有效；如两者不同，吸附仅局限于棱边上。所以结构类似物更容易成为结晶过程中不易去除的杂质。在晶体生长过程中微量杂质可以均匀进入晶格。
4.结晶过程涉及到溶质分子的去溶剂化和晶体的形成。晶体的形成需要两种能量，一种用于形成表面，另一种用于构筑晶格。所以考察结晶溶剂对于结晶过程的影响是结晶过程研究的一个重要方面。
5.在利用多次结晶才可以得到产品时，可以在不同次数的结晶时使用不同的结晶溶剂，使得在一次结晶时重点去除某些杂质，在重结晶时去除另外一些杂质，以便以较少的结晶次数得到纯度较高的晶体，提高结晶效率，节约生产成本。
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